În mod normal, sistemul imun are rol de protecţie a organismului uman, împotriva structurilor străine.
Când răspunsul imun adaptativ se dezvoltă într-o manieră exagerată sau neadecvată, se identifică statusul de hipersensibilitate. Uneori, această hipersensibilitate cauzează reacţii de tip inflamator şi leziuni tisulare, putând fi indusă de nenumărate antigene.
Hipersensibilitatea nu se manifestă în decursul primului contact cu un antigen, în mod obişnuit apare la contacte ulterioare cu acelaşi antigen.
Coombs şi Gell au descris 4 tipuri de reacţii de hipersensibilitate: I, II, III şi IV, dar în mod practic aceste tipuri de hipersensibilităţi nu este obligatoriu să apară separate.
Primele 3 tipuri sunt anticorpo-mediate, iar tipul IV este mediat în special de către celulele T şi macrofage.
Există câteva sisteme efectoare (care servesc pentru identificarea diferitelor tipuri de reacţii) necesitând implicarea, fie a:
- anticorpilor
- anticorpilor şi sistemului Complement
- anticorpilor şi macrofagelor
- anticorpilor şi celulelor mastocitare
- anticorpilor, sistemului Complement şi celulelor mastocitare
- anticorpilor, sistemului Complement şi PMN
- complexelor imune.
Reacţiile răspunsului imun (atât cele benefice cât şi cele dăunătoare), sunt identificate în 2 categorii: de tip imediat şi de tip întârziat.
Reacţiile de tip imediat sunt evidente în câteva minute sau în câteva ore; ele sunt iniţiate de anticorpi (produşi de limfocitele B activate).
Reacţiile de tip întârziat necesită multe ore, chiar zile, până să devină manifeste; asemenea reacţii sunt cel mai adesea iniţiate de limfocitele T şi nu implică participarea răspunsului imun de tip umoral.
Tipul I de hipersensibilitate
Este o reacţie de tip alergic, care apare imediat după contactul cu un antigen specific (recunoscut ca şi alergen).
Termenul "alergie" se interpretează ca şi "reactivitate schimbată" a organismului gazdă, când întâlneşte un "agent" cel mai devreme la cea de-a doua întâlnire cu alergenul. Noţiunea de alergie a fost introdusă de Pirquet.
Statusul de "atopie" a fost descris prima dată de Coca şi Cooke, identificat ca şi prezentarea clinică a hipersensibilităţii de tip I, cum sunt: astmul bronşic, febra de fân, urticaria şi alergia alimentară.
Alergia apare de obicei la indivizi cu un istoric familial de manifestări similare. S-a notat că din părinţii ce prezintă alergii, se nasc copii cu aceeaşi tendinţă de a dezvolta alergii.
Când ambii părinţi prezintă reacţii de tip alergic, şansele să se nască copii cu manifestări similare este mai mare de 50%;
Când doar unul dintre părinţi prezintă reacţii de tip alergic, şansa este de 30% ca şi copiii să dezvolte reacţii similare, astfel istoricul parental de alergii, reprezintă un factor de risc pentru apariţia atopiei la descendenţi.
O varietate de factori non-genetici pot de asemenea dezvolta un rol important, cum sunt: nivelul de expunere la alergeni, statusul nutriţional al individului şi prezenţa infecţiilor cronice sau infecţiilor virale acute.
Contactul iniţial al unui alergen cu mucoasa este urmat de o serie de evenimente complexe, ce duc la sinteză de IgE. Răspunsul în IgE este un proces local ce apare la situsul de intrare a alergenului în organism (suprafaţa mucoasă şi ganglionii limfatici locali).
Producţia de IgE (de către celulele B activate) depinde de prezentarea antigenică de către celulele prezentatoare de antigen (APC) şi cooperarea dintre celulele B şi limfocitele Th2.
Iniţial moleculele de IgE sunt sintetizate de celulele mastocitare locale şi bazofile prin intermediul fragmentului Fc propriu celulelor, după care sunt antrenate în torentul circulator şi se leagă de receptorii specifici localizaţi atât pe bazofilele circulante, cât şi pe celulele mastocitare (fixate la nivel tisular).
O caracteristică a moleculelor de IgE este abilitatea de a se lega (fiind imunoglobulină citofilică) de celulele mastocitare şi bazofile, prin intermediul fragmentului Fc.
Astfel, deşi timpul de înjumătăţire în circulaţie a moleculelor de IgE este de ordinul zilelor, celulele mastocitare rămân sensibilizate de către IgE de ordinul lunilor, din cauza afinităţii de legare a IgE de receptorul celular (FcRI).
Acest lucru duce la protejarea moleculelor de IgE de a fi degradate de către proteazele serice. Nivelurile de IgE sunt frecvent crescute în afecţiunile de tip alergic, cu niveluri şi mai mari în infecţiile de tip parazitar (fig. 29).
Astfel, caracteristica reacţiei de hipersensibilitate de tip I este dependenţa de legare a IgE de bazofile şi mastocite, trigger-ul fiind alergenul.
Celulele mastocitare eliberează mediatori farmacologici ce produc un răspuns inflamator caracteristic pentru tipul I de hipersensibilitate.
Sunt eliberate, de asemenea, citokine (IL-2, IL-4) de către mastocitele activate prin legarea de suprafaţa lor a moleculelor de IgE. IL-5, IL-8 şi IL-9 sunt importante pentru chemotaxia şi activarea celulelor implicate în reacţia inflamatoare la nivelul situsului alergic.
Alte componente sunt active în urma degranulării celulelor mastocitare, de exemplu C3a şi C5a; aceste anafilatoxine afectează de asemenea multe alte tipuri celulare (neutrofile, plachete, macrofage).
...................................
Fig. 29 - Tipul I de hipersensibilitate I. Primul contact ; II. Contactul ulterior
1, 9 . Antigene; 2. Suprafaţa endotelială ; 3. Celulă prezentatoare de antigen; 4. Celule Th; 5. Limfocite B; 6. Molecule IgE ; 7, 8. Eozinofile şi mastocite, îmbrăcate cu IgE (prin intermediul FcR); 10, 11. Degranularea eozinofilelor şi mastocitelor.
...................................
Tipul II de hipersensibilitate
Este mediat de anticorpi din clasele IgG şi IgM, care sunt legaţi de receptori specifici celulari sau tisulari. Leziunea produsă este localizată strict la nivelul celulelor şi ţesuturilor ce poartă pe suprafaţa lor antigene, complexate fie cu molecule de IgG sau IgM.
În general aceşti anticorpi direcţionaţi împotriva antigenelor de suprafaţă sunt patogenici; interacţiunea cu sistemul Complement şi cu o varietate de celule efectoare conduce la apariţia leziunilor locale (la nivelul celulelor sau ţesuturilor ţintă).
Odată ce anticorpii au fost ataşaţi de suprafaţa celulară sau tisulară, pot lega şi activa componentul C1 al sistemului Complement. Consecinţele acestei activări sunt:
- componentele sistemului Complement; C3a şi C5a, generate de-a lungul cascadei de activare, vor atrage macrofagele şi neutrofilele la situsul agresionat, vor fi de asemenea stimulate celulele mastocitare şi bazofilele, care la rândul lor prin degranulare vor elibera alte substanţe chemoatractante, pentru alte celule efectoare.
- calea clasică de activare a sistemului Complement şi derularea procesului, va duce la depozite de C3b, C3bi şi C3d la nivelul membranei celulare ţintă.
- calea clasică a Complementului şi calea litică induce formarea complexului membranar de atac C5b-C9 cu inserarea acestui complex în membrana celulară ţintă.
Celulele efectoare (macrofagele, PMN, eozinofilele şi celulele K) se leagă fie de moleculele de anticorpi complexate (via receptorii Fc), fie de C3b, C3bi şi C3d (via receptorii destinaţi lui C3).
Cei mai mulţi agenţi patogeni sunt distruşi în interiorul fagolizozomului (fază intermediară a fagocitozei). Această anihilare a agenţilor patogeni are loc prin combinarea cu metaboliţii oxigenului, diferiţi ioni, enzime, alterarea pH-ului, interferând cu metabolismul agresorului.
Dacă ţinta este prea mare pentru a fi fagocitată, conţinutul granulelor şi al lizozomilor este eliberat în apropierea ţintei sensibilizate, în decursul unui proces recunoscut ca şi exocitoză.
Când ţinta este reprezentată de ţesutul gazdei, sensibilizat anterior de anticorpi, rezultatul va fi apariţia de leziuni locale.
Tipul II de hipersensibilitate se dezvoltă în cursul:
- transfuziilor incompatibile, boala hemolitică a nou-născutului, anemii hemolitice autoimune (cu autoanticorpi faţă de eritrocitele proprii).
- sindromul Goodpasture (cu autoanticorpi faţă de membrana bazală glomerulară)
- pemfigus - când există autoanticorpi faţă de proteina dezmozomilor
- miastenia gravis - când există autoanticorpi faţă de receptorii de acetil-colină prezenţi pe suprafaţa membranalor celulelor musculare (fig. 30).
...................................
Fig. 30. Hipersensibilitatea tip II
A. 1. Celule ţintă (eritrocite) îmbrăcate cu Ac specifici produsi împotriva Ag de suprafaţă (prin intermediul fragmentului Fab); 2. Celulă efectoare (celulă Killer) care leagă celula ţintă îmbrăcată în Ac specifici (folosind fragmentul FcR);
B. 3. Celula ţintă îmbrăcată cu Ac (prin intermediul Fab) şi fragmente C3; 4. Celulă efectoare care leagă celula ţintă îmbrăcată în Ac specifici (folosind FcR si C3R)
...................................
Hipersensibilitatea tip III
Complexele imune sunt formate ori de câte ori anticorpii întâlnesc antigenele faţă de care au fost sintetizaţi. În general complexele antigen-anticorp sunt îndepărtate de către sistemul fagocitar, dar ocazional ele pot persista şi se pot depozita la nivelul diferitelor ţesuturi sau organe.
Leziunile mediate de sistemul Complement şi de diferitele celule efectoare, sunt recunoscute ca şi reacţii de sensibilitate de tip III sau boala complexelor imune.
Locul de depozitare a complexelor imune este în parte determinat de localizarea tisulară a antigenului şi parţial de modul în care s-au depozitat complexele.
În decursul acestor reacţii, complexele imune pot interfera cu reacţiile inflamatoare, în câteva moduri:
- interacţionează cu sistemul Complement pentru a genera C3a şi C5a (anafilatoxine). Aceste fragmente ale sistemului Complement stimulează eliberarea de amine biologic active (precum este histamina) şi de factori chemotactici din bazofile şi celule mastocitare. C5a este de asemenea chemotactică pentru bazofile, eozinofile şi neutrofile.
- macrofagele sunt stimulate pentru a elibera citokine, în special TNF-a şi IL-1 (cu efect proinflamator).
- interacţionează direct cu bazofilele şi plachetele (via receptorii Fc) pentru a induce eliberarea aminelor vasoactive (fig. 31).
Aminele vasoactive eliberate de plachete, bazofile şi mastocite cauzează retracţia celulelor endoteliale crescând astfel permeabilitatea vasculară, permiţând depozitarea complexelor imune la nivelul pereţilor endoteliali (cum se întâmplă în boala serului). Complexele depozitate continuă să genereze C3a si C5a.
Plachetele vor agrega la nivelul colagenului expus de către membrana bazală vasculară, împreună cu interacţiunile cu regiunile Fc ale complexelor imune depozitate locale, formând în final microtrombi. Plachetele agregate continuă să producă amine vasoactive şi să stimuleze producţia de C3a şi C5a.
Plachetele sunt bogate în factori de creştere, fiind astfel implicate şi în proliferarea celulară ce se observă în boala complexelor imune, cum sunt glomerulonefrita şi artrita reumatoidă.
...................................
Fig. 31 - Hipersensibilitatea de tip III
1. Eozinofile si 2. Bazofile(ambele tipuri de celule atrase si drgranulate cu eliberare de mediatori) ; 3. PMN (atrase, cu eliberare de mediatori); 4. Sistemul Complement ; 5.Complex Ag-Ac; 6. Suprafata endotelial; 7. Situs inflamator; 8. Mononucleare; 9. Trombocite; 10. Afectare vasculara
...................................
Neutrofilele sunt chemoatractate la locul de depozitare a C5a. Acţiunea lor locală se obiectivează prin încercarea de a îngloba complexele imune depozitate, dar pentru că nu pot să o facă, vor elibera enzimele lizozomale la nivelul situsului de depozitare. Dacă aceste componente lizozomale sunt eliberate direct în torentul circulator sau la nivel tisular, nu au capacitatea de a cauza reacţii inflamatorii, fiind rapid neutralizate de către inhibitorii serici enzimatici. Dar dacă fagocitele se plasează ele însele în apropierea ţesutului care "găzduieşte" complexele imune, prin intermediul fragmentului Fc, atunci inhibitorii serici enzimatici sunt ineficienţi şi enzimele lizozomale pot agresiona ţesutul învecinat.
În reaţia Arthus, depozitarea iniţială este la nivelul peretelui vascular, urmat de infiltrare cu neutrofile şi formare de trombi plachetari, cel din urmă eveniment putând conduce la ocluzie vasculară şi necroză, în cazurile severe. După 24-48 de ore, neutrofilele sunt înlocuite de către celule mononucleare; activarea sistemului Complement (fie pe cale clasică, fie pe cale alternativa) este esenţială în dezvoltarea reacţiei Arthus.
Afecţiunile cauzate de tipul III de hipersensibilitate pot fi divizate în 3 grupuri, datorită:
- infecţiei persistente: în cazul leprei, malariei, hepatitelor virale, endocardita infecţioasă stafilococică
- procesului autoimun: artrita reumatoidă, lupus sistemic eritematos (LES), polimiozita
- inhalarea de material antigenic: plămânul fermierului sau plămânul crescătorilor de porumbei.
Hipersensibilitatea tip IV
În acest tip au loc reacţii de tip intârziat, ce se manifestă la mai mult de 12 ore de la contactul cu antigenul specific şi implică reacţii imune de tip celular, într-o manieră mai importantă decât cele de tip umoral.
Tipul IV de hipersensibilitate nu poate fi transferat de la un animal la altul (şoareci), prin administrare de ser, dar poate fi transferat prin administrare de celule T (Th1) dovedindu-se astfel depindenţa de limfocitul T. Celulele T sunt sensibilizate în mod specific în cursul unei întâlniri anterioare şi prin recrutarea la nivelul situsului de reacţie a altor tipuri celulare (fig. 32).
Există 3 variante de reacţii de tip întârziat, fiind identificate în funcţie de reacţiile ce le induc când antigenul este administrat direct la nivel tegumentar (epicutanat) sau administrat intra-dermic, după cum urmează:
- hipersensibilitate de contact - deseori după un contact cu nichel, crom, cauciuc - care acţionează ca şi iritanţi (toţi sunt haptene, care penetrează tegumentul, după care se ataşează de moleculele carrier).
o practic este o reacţie de tip epidermic - unde sunt implicate celulele Langerhans locale, keratinocitele, de asemenea citokinele eliberate de celulele mastocitare ;
- hipersensibilitatea de tip tuberculinic - care a fost pentru prima dată descrisă de Robert Koch; dacă la pacienţii cu tuberculoză se injectează subcutanat un filtrat de cultură tuberculinică (un antigen derivat din bacilul tuberculos) va apărea o reacţie febrilă şi o alterare a stării generale, alături de edemaţierea şi eritem la nivelul locului de inoculare (unde sunt implicate în mod special macrofagele "înarmate") ;
o reacţia tegumentară este utilizată pentru testarea sensibilitătii unui organism în urma unei expuneri anterioare
- hipersensibilitatea de tip granulomatos - este forma clinică cea mai importantă, a tipului întârziat de hipersensibilitate - în decursul ei, activarea răspunsului imun de tip celular (celule T) va produce efecte patologice ;
o această reacţie este cauzată atât de persistenţa în interiorul macrofagelor a microorganismelor, cât şi de persistenţa complexelor imune care vor produce în continuare formarea de granulom celular de tip epiteloid.
Afecţiunile produse de tipul IV sunt reprezentate de boli cronice, cauzate de:
- agenţi infecţioşi, cum sunt: Mycobacterium tuberculosis şi leprae, Protozoare, Schistosome, Fungi
- agenţi neinfecţioşi: sarcoidoza, boala Crohn.
............... ....................
Fig. 32. - Hipersensibilitatea de tip IV
(1-Antigene; 2-Celule T; 3-Celule T sensibilizate; 4-Limfokine eliberate; 5-Macrofage activate)
...................................
