Este reglat de cãtre interleukine şi antagoniştii lor.
Cei mai importanţi antagonişti sunt:IL-1ra şi un receptor solubil pentru TNF (sTNF) - amândoi capabili sã anuleze efectele proinflamatoare induse de cãtre interleukinele corespunzãtoare.
Antagoniştii citokinelor sunt de douã feluri:
- antagoniştii receptorilor, care se leagã de celule dar nu activeazã celula (IL-1ra)
- care acţioneazã prin legarea de citokinã (sunt reprezentate de inhibitorii solubili serici ai citokinelor);
Alţi inhibitori ai citokinelor sunt: IL-10 (prezentatã anterior), factorul de transformare a creşterii (TGF- - Transforming Growth Factor ), IFN-, IFN-, IFN- (interferã cu proliferarea celulelor imune), IL-13, IL-14.
Etapele inflamaţiei sunt urmãtoarele:
- activarea macrofagelor care vor elibera citokine proinflamatoare (IL-6, IL-8, IL-1, TNF-) care vor activa în continuare alte imunocite, ce vor secreta alte citokine imunoreglatoare, cum sunt: IL-2, IL-4, IL-12, IFN- - inducând în continuare proliferarea şi diferenţierea limfocitelor;
- citokinele proinflamatorii induc de asemenea adeziunea PMN la celulele endoteliale, chemotaxia, vasodilataţie localã şi hiperpermeabilitatea vascularã.
- celulele inflamatorii activate pot produce alţi mediatori ai inflamaţiei, ce sunt responsabili de agresiunea tisularã (radicali liberi, leucotriene, PAF- Platelets Activating Factor).
Limfocitele Th produc cele mai potente citokinele imunoreglatoare şi proinflamatoare, astfel Th1 secretã: IL-2, IFN- iar Th2 secretã: IL-4, IL-5, IL-10.
Dacã este sã considerãm tipurile de acţiune în decursul procesului inflamator, putem identifica:
- Citokine cu rol proinflamator
- Citokine cu rol imunoreglator
- Citokine cu ambe efecte proinflamatoare şi imunoreglatoare.
Citokinele proinflamatorii:
Sunt reprezentate de: IL-1, IL-6, IL-8, TNF.
Activarea lor se datoreazã prezenţei bacteriilor, virusurilor, paraziţilor etc.
Existã mai multe tipuri celulare capabile sã sintetizeze aceste citokine, cum sunt: celulele endoteliale stimulate, fibroblaştii, neutrofilele - ultimele sunt stimulate de alte citokine, de exemplu: TNF , TNF , IFN, GM-CSF etc.
Tumor Necrosis Factor (TNF)
Este compus din douã molecule proteice diferite: TNF (caşectina) şi TNF (limfotoxina).
Pentru aceste molecule existã 2 tipuri diferite de receptori: TNF RI şi TNF RII; acestora le corespund 2 forme solubile: TNF RIs şi TNF RIIs, care moduleazã activitatea TNF în cursul rãspunsului inflamator, inhibând sinteza de PgE2, care la rândul ei a fost indusã de TNF.
În general TNF acţioneazã ca un mediator proinflamator - pentru limfocite, monocite, macrofage, hepatocite, celule endoteliale şi celule aparţinând sistemului nervos central.
TNF - este sub control genetic - gena responsabilã este localizatã pe cromozomul 6; induce proliferarea fibroblasticã;
TNF - este sintetizat de limfocitele activate (de cãtre LPS, IFN); induce o creştere a adeziunii celulare, mobilizare granulocitarã, eliberarea de radicali liberi (din PMN şi macrofage); posedã activitate similarã cu IFN, având efecte antitumorale şi antivirale;
Prezintã de asemenea o activitate pirogenicã şi necrotizantã, fiind unul dintre agenţii şocului endotoxinic.
Împreunã cu Il-1 şi IL-6 interferã cu sinteza proteinelor de fazã acutã, la nivel hepatocitar; una dintre acestea este proteina C de reacţie, care acţioneazã ca o opsoninã (nespecific) stimulând fagocitoza.
Citokinele cu efect imunoreglator
Cele mai importante citokine cu efect imunoreglator sunt sintetizate de cãtre limfocitele T şi sunt reprezentate de: IL-1 (sintetizatã de Th1), IL-4, IL-5, IL-10 (de cãtre Th2).
Alte citokine posedã o activitate mixtã, reprezentate de: IL-6, IL-8, IFN , IL-12, TGF, IL-2.
Interferonii (IFN)
Sunt citokine sintetizate de diferite celule, cum sunt: leucocitele (IFN α), fibroblaşti (IFN ) celule T activate şi celule NK (ce secretã IFN sau interferonul imun).
Pot fi subdivizaţi în 2 tipuri:
- tipul I ( reprezentat de IFN şi )
- tipul II - IFN .
Tipul I de interferon posedã proprietãţi antigenice diferite, având efecte imunoreglatoare, în funcţie de:
- doza de interferon şi momentul administrãrii antigenului; s-a demonstrat cã in vivo, dacã se inoculeazã simultan interferonul şi antigenul, interferonul va avea efect imunosupresor, dar dacã întâi se administreazã antigenul (pentru a sensibiliza organismul gazdã) ulterior administrându-se interferon, acesta din urmã va avea efect imunostimulator;
Efectele stimulatoare sunt direcţionate cãtre:
- Limfocitele Tc, celulele NK şi macrofage, prin amplificarea expresiei FcR şi participarea macrofagelor la ADCC
- Sinteza de IL-1, IL-2, IL-6, IL-12 şi TNF;
Efectele antivirale şi antitumorale sunt reprezentate de: inhibarea proliferãrii celulare şi stimularea celulelor NK, Tc şi citotoxicitatea macrofagelor.
Tipul II de interferon (IFN ) are activitate antiviralã, imunoreglatoare, inducând rezistenţa împotriva bacteriilor intracelulare (Mycobacterium, Listeria monocytogenes şi anumiţi paraziţi: Leishmania donovani, Toxoplasma gondii etc).
Toate aceste efecte au loc datoritã activãrii macrofagelor (considerate APC-Antigen Presenting Cells) urmatã de eliberarea de citokine imunoreglatoare şi creşterea producţiei de radicali liberi;
...................................
Fig. 28 - Activitãţile induse de cele 3 tipuri de interferoni
...................................
Transforming Growth Factor (TGF)
Este o familie de citokine sintetizatã de limfocitele T activate; este constituitã din 2 factori: TGF şi TGF ; tipul este cel mai important, cu efecte fie inhibitoare, fie stimulatoare asupra celulelor ţintã; acesta moduleazã creşterea, diferenţierea şi activarea celulelor B, Th, Tc, NK şi LAK (Lymphokine Activated Killer cells).
Efectul imunosupresor în cursul expansiunii celulare în decursul rãspunsului imun, este foarte important.
Colony Stimulating Factor (CSF)
Posedã diferite structuri, fiind codate de gene diferite, distincte, cu receptori celulari specifici; Sunt stimulate de activarea limfocitelor T, macrofagelor, celulelor epiteliale, celulele stromale timice etc, de asemenea şi infecţii bacteriene şi parazitare;
Pentru a fi stimulate, un rol important îl au mesagerii celulari secundari: Ca2+, IP3, cAMP, PCR/Proteina C de Reacţie;
Reprezentanţii acestei clase, sunt: GM-CSF, M-CSF şi G-CSF; receptorii specifici sunt reprezentaţi de proteine membranare, localizate pe diferite tipuri celulare: în cazul GM-CSF - receptorul GM-CSF R este localizat pe granulocite şi macrofage, în cazul G-CSF este localizat pe granulocite, iar în cazul M-CSF este localizat pe macrofage.
Efectele biologice sunt:
- reglarea hematopoiezei: GM-CSF, inducând diferenţierea şi proliferarea liniei mieloide,
- în acelaşi timp stimuleazã chemotaxia, adeziunea neutrofilelor şi fagocitoza.
M-CSF este produs de macrofagele activate, de celulele stromale, celulele epiteliale, fibroblaşti etc; acţioneazã asupra mãduvei osoase hematogene, la nivelul celulelor mieloide, cu inducere secundarã de diferenţiere şi proliferare a monocitelor mature şi macrofagelor; G-CSF stimuleazã diferenţierea şi proliferarea celulelor mieloide; este sintetizatã de cãtre macrofage, celule endoteliale şi fibroblaşti, sub influenţa stimulilor bacterieni şi sub influenţa anumitor citokine, cum sunt: IL-1, IL-3, Il-4, TNF, GM-CSF.
Prostaglandinele (Pg)
Sunt structuri sintetizate de toate tipurile celulare, care au fost supuse unui proces stimulator, la nivelul membranei citoplasmatice celulare; sunt sintetizate la nivel local, în cantitãţi foarte mici, activitatea dureazã un timp foarte scurt, din cauza ratei crescute a catabolismului.
În situaţii normale, fosfolipidele membranare au o asemenea dispoziţie, care nu le permite sã fie accesibile stimulilor din mediu; în situaţia în care aceşti stimuli cresc foarte mult, fosfolipidele membranare suferã modificãri moleculare, astfel acidul prostanoic va fi transformat în acid arahidonic, care reprezintã un precursor al tuturor moleculelor de prostaglandine.
Sub acţiunea fosfolipazei A2, din fosfolipidele membranei celulare, rezultã acidul arahidonic, care se metabileazã pe 2 cãi: calea ciclooxigezaei (rezultând prostaglandinele şi TxA2), iar pe calea lipooxigenazei, rezultã leucotrienele (SRS-A/ Slow Reactive Substance of Anaphylaxis).
În funcţie de structura şi activitãţile biologice, ele se diferenţiazã în câteva clase: PgA, PgC, PgD, PgE, PgF, PgH, PgI; unele dintre acestea prezintã subclase, de exemplu, PgE1 şi PgE2.
Din punct de vedere funcţional, prostaglandinele posedã câteva efecte biologice deosebit de importante: imunoreglarea (la nivel muscular, al SNC, tractului digestiv şi respirator) şi modularea mediatorilor proinflamatori.
